生存期超过25年！手术和免疫细胞治疗联合化疗帮助HER2阳性转移性乳腺癌患者延长寿命

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乳腺癌是最常见的实体癌之一，根治性手术后具有良好的10年生存率。特别是在术前和术后应用化疗和激素治疗的患者中，乳腺癌患者的生存率得到了显著提高。

在日本女性中，乳腺癌占据癌症发病的很大一部分，2019年有92,605例。不过，由于围手术期激素治疗和化疗的发展，乳腺癌的手术治愈率在各种癌症中相对较高。乳腺癌仅是第五大癌症死亡原因，2019年有14,839例死亡。

然而，某些患者群体的预后仍然较差。根据日本2021年的一项调查，大约25%的乳腺癌女性患有转移性疾病，4期乳腺癌手术后的10年生存率仅为16%。

基于活化T淋巴细胞（ATL）（αβΤ细胞疗法）的免疫细胞疗法具有多种与化疗不相容的效应，例如诱导淋巴细胞减少和免疫抑制，特别是在高剂量方案中。这两种疗法的协同作用包括诱导肿瘤细胞死亡、消除调节性T细胞、增强肿瘤细胞对细胞毒性T淋巴细胞裂解的敏感性，以及提高过继性淋巴细胞转移的功效。

免疫治疗可以直接调节肿瘤细胞对化疗的敏感性。此外，检查点抑制剂联合化疗的靶向免疫疗法已被积极用作三阴性乳腺癌（TNBC）和转移性化生性乳腺癌（MMBC）根治性手术前后的辅助治疗。

来自日本的科学家在《British Journal of Cancer Research》发表了题为“Long-term, 25-year Survival Following Surgery and Immune Cell Therapy Combined with Chemotherapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Case Report”的文章，报告了一位HER2阳性转移性乳腺癌患者，经过手术和免疫细胞治疗联合化疗后寿命延长超25年。

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此病例为一例46岁女性患者，1996年接受初次右乳房根治术和腋窝淋巴结清扫术。病理诊断为3A期（T3aN2M0），组织化学诊断为雌激素受体（-）、孕激素受体（+）、HER2（+）。

患者在术后的前五年接受了共10次的HER2(+)转移性乳腺癌（MBC）术后标准化疗方案（甲氨蝶呤40 mg/kg、环磷酰胺100 mg/kg、5-氟尿嘧啶(5-FU) 500 mg/kg静脉注射）。

在此期间，针对初次手术皮肤切口附近复发的米粒大小皮肤转移瘤，又额外进行了8次皮肤切除术。

术后第一年（POY1）期间，针对右侧颈淋巴结的孤立性转移病灶增加了化疗和局部放射治疗，该病灶完全消失。HER2(+)转移性乳腺癌连续化疗8年。

术后第四年（POY4），患者接受了额外的化疗：9次盐酸阿霉素20 mg/kg。并定期添加额外化疗，每2周使用紫杉醇60 mg/m2，中间休息1周，每3周静脉注射曲妥珠单抗6 mg/kg，没有出现严重副作用。

在术后第八年（POY8），化疗的副作用变得难以忍受，即使剂量减少至60 mg/周后，恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用仍难以忍受。肿瘤标志物水平升高，并出现严重的淋巴细胞减少（淋巴细胞计数<620/μl）。

因此，患者来到他们的诊所寻求更耐受的术后癌症治疗。他们使用αβT细胞进行了2个疗程的免疫细胞治疗，αβT细胞疗法通常在1个疗程中进行6次（每2周一次，持续3个月）。

2004年至2011年的临床治疗

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来源：Shindo G. et al, 2019

αβT细胞的制备过程为：使用真空采血管从患者的外周血中分离外周血单核细胞（PBMC）。在含有1%自体血清的Hymedium 930中用固定化的CD3单克隆抗体激活培养瓶中的PBMC。然后将PBMC与700 IU/ml重组白细胞介素2（IL-2）一起培养14天。随后收获（3-10）×10⁹个细胞并悬浮于100ml生理盐水中用于静脉注射。

αβT细胞治疗后，她从严重的淋巴细胞耗竭中恢复过来，肿瘤标志物恢复到正常水平，ECOG体能状态改善至0，表明她恢复到之前的日常活动水平。在接下来的10年里，她间歇性地接受额外的αβT细胞治疗，每3至6个月静脉注射1次，截至术后第十八年（2014年）总共34次。

经过活化T淋巴细胞免疫细胞治疗后，她在接下来的10年里完全康复，没有发生任何不良事件，同时，这种免疫细胞疗法与曲妥珠单抗和阿那曲唑的额外术后化疗相结合。

在术后第十八年（POY18），由于右侧恶性胸腔积液，需要第二次大量施用ATL。在免疫治疗联合化疗后1年，该患者再次恢复到ECOG体能状态0级。初次手术后25年，患者继续保持良好的身体状态。

患者进行了两个疗程的免疫细胞治疗，接受了大量αβT细胞，并静脉注射了3次活化的NK细胞。NK细胞是通过与IL-2和其他细胞因子离体培养制备的。每1或2个月额外间歇性αβT细胞注射一次，并与化疗联合持续1年。

2012年至2020年的临床治疗

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来源：Shindo G. et al, 2019

一年后CT显示恶性胸腔积液完全消失，肿瘤标志物恢复到正常水平。在1个或2个疗程的免疫细胞治疗前后测量时，CD4/CD8比率几乎没有变化，这说明该患者在此期间仍保持免疫功能。

上图：右胸腔胸腔积液（黑色箭头）

下图：胸腔积液完全消失

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来源：Shindo G. et al, 2019

从这个病例可以看出，术后可以获得较长生存期的关键因素是：尽快发现淋巴细胞清除情况、确认CD4/CD8比值的变化趋势，评估患者的主动免疫能力。

免疫细胞疗法联合化疗可能是转移性乳腺癌患者术后的不二之选。在适当的时机进行免疫细胞治疗可以解决化疗引起的淋巴细胞耗竭问题，并且CD4/CD8比率的变化模式可以很好地反映患者的免疫状态。与常规肿瘤标志物和体能状态评估一起，CD4/CD8比率可用于预测癌症患者随访中的预后。

综上所述，该病例证明了免疫疗法对转移性HER2(+)乳腺癌的有效性，并凸显了免疫检查点抑制剂与化疗相结合的新兴治疗模式在癌症治疗中的潜力。

参考资料

Shindo G, Endo T, Miyamoto Y, et al. Long-term, 25-year Survival Following Surgery and Immune Cell Therapy Combined with Chemotherapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Case Report. British Journal of Cancer Research. 2021; 4:2.

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作者：古古古

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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